Полиморфизмы генов предрасположенности к развитию колоректального рака, рака молочной железы и яичников

BRCA1 и BRCA2 (онкосупрессоры BRCA1 и BRCA2)
Полиморфизмы 185 delAG, T181G, 4153 delA, 5382insC гена BRCA1 и 1528del AAAA, S1099X C>G, 6174 delT, 9318 delAAAA гена BRCA2

Физиология и генетика. Гены рака молочной железы 1 и 2 (BRCA1 и BRCA2) функционально препятствуют развитию рака молочной железы. На настоящий момент известно около 1500 вариантов BRCA1 и BRCA2, нарушающих функцию генов и приводящих к развитию заболевания. У онкопациентов славянских популяций, а так же в этнической группе евреев-Ашкенази наиболее часто выявляются патогенные варианты 185delAG, T181G, 4153delA, 5382insC в гене BRCA1 и 1528delAAAA, 1099SX C->G, 6174delT, 9318delAAAA в гене BRCA2.

Частота встречаемости данных мутаций внутри популяции низка (много меньше 1%). Соответственно, при необходимости более точного генетического анализа рекомендуется проводить полное определение всей нуклеотидной последовательности (секвенирование) кодирующих областей генов BRCA1 и BRCA2.

Показания к анализу. Рак молочной железы, рак яичников, рак простаты, семейная предрасположенность к раковым заболеваниям, применение пероральных контрацептивов.

Клинические данные. Вследствие низкой частоты встречаемости отдельных мутаций, достоверные расчеты среднестатистического риска раковых заболеваний чрезвычайно редки в опубликованной литературе. Обнаружение вышеперечисленных и других, более редких мутаций при полном секвенировании гена обычно связывают с увеличением риска развития рака молочной железы и, в меньшей степени, рака яичников.

Исследование мутаций 185delAG, 5382insC BRCA1 и 6174delT BRCA2 у молодых пациенток (этнической группы Ашкенази) с заболеванием раком молочной железы показало, что наличие данных мутаций и долговременное использование пероральных контрацептивов увеличивает вероятность развития рака в 7,8 раза ([9288771], США).
Гистологический анализ раковых опухолей показал, что наличие в гене BRCA1 мутаций 185delAG или 5382insC приводит к усилению злокачественности опухолей в 5-10 раз ([9241077], Канада).

Полиморфизмы и патогенные варианты генов MLH1 и MSH2

Пациенты с дефектами генов, участвующих в коррекции ДНК, часто имеют значительный риск развития колоректального рака. Существует целая группа таких генов (MSH2, MLH1, MSH6, PMS1, PMS2 и т.д.), причем дефекты в генах MSH2 и MLH1 чаще всех являются источником повышения риска неполипозного наследственного колоректального рака. Известно несколько сотен вариантов данных генов, многие из которых являются патологическими. Так как данные мутации встречаются крайне редко, для постановки диагноза необходимо проводить определение полной последовательности генов.
Результаты исследований собраны в международную базу данных International Collaborative Group on Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer, которая содержит как патогенные варианты данных генов, так и генетические полиморфизмы не имеющие, по-видимому, медицинской значимости в этиологии данного заболевания.
Например, детальный анализ всей кодирующей последовательности обоих генов был проведен для 76 людей, 50 из которых - пациенты до 30 лет с неполипозным колоректальным раком. Хотя низкие частоты встречаемости вариантов данных генов и относительно малые размеры выборок пациентов не позволяют провести расчет среднестатистического риска для конкретных вариантов гена, 28% больных раком имели патогенные мутации в двух данных генах вне зависимости от семейной истории колоректального рака. Результаты позволяют предположить, что значительное количество молодых пациентов с колоректальным раком могут иметь патогенные варианты в MLH1 и/или MSH2 ([9718327], Шотландия).

Показания к анализу полной последовательности генов. Неполипозный колоректальный рак.