Полиморфизмы генов метаболизма алкоголя
ADH1B (алкогольдегидрогеназа 1B)
Полиморфизм ADH1B*2 (Arg47His G>A)
Физиология и генетика. Алкогольдегидрогеназа 1B окисляет спирты до альдегидов. Мутация 47His наиболее распространенного полиморфизма ADH1B*2 приводит к повышенной скорости распада этанола, тем самым, ускоряя удаление спирта из крови. Это благоприятная мутация для лиц, употребляющих алкоголь.
Распространенность мутации составляет 4-8% в европейских популяциях.
Показания к анализу. Алкоголизм, алкогольный цирроз печени, риск инсульта, рак груди.
Клинические данные. Исследование большой выборки населения (876 человек) из различных европейских стран (Испания, Франция, Германия, Швеция, Польша) показало, что встречаемость варианта ADH1B*2 гораздо ниже у больных алкоголизмом. Риск алкоголизма при наличии варианта ADH1B*2 уменьшается на 30% ([10733556], Испания). Аналогичные результаты были получены в отношении ряда неевропейских выборок населения (например, [14745297]).
В исследовании пациентов с циррозом не было обнаружено мутации ADH1B*2, в то время как она была найдена, по крайней мере, у 8% здоровых доноров. Сделан вывод, что наличие варианта ADH1B*2 соответствует значительному понижению риска алкогольного цирроза печени ([11966948], Австралия).
При исследовании более 2000 человек было установлено, что мутация ADH1B*2 является защитным фактором, понижающим риск инсультов ([15534263], Япония).
Исследование 278 пациенток с инвазивным раком груди и 467 здоровых доноров показало в три раза более высокую частоту варианта ADH1B*2 у пациенток с раком груди ([12189549], Германия).
ALDH2 (альдегиддегидрогеназа)
Полиморфизм ALDH2*2 (Glu487Lys G>A)
Физиология и генетика. Альдегиддегидрогеназа принимает участие в распаде спиртов - переводит образующиеся после окисления спиртов альдегиды в кислоты. Большинство европейцев имеют два основных изофермента: цитозольный и митохондриальный, в то время как почти половина исследованных представителей азиатских популяций имеют только цитозольную форму. Ген ALDH2 кодирует митохондриальную изоформу фермента. Отсутствие его активности является, по-видимому, причиной более сильного воздействия алкоголя, наблюдаемого у азиатских и северных народностей.
Полиморфизм ALDH2*2 встречается у 50% представителей монголоидной расы и практически не встречается у представителей кавказской и негроидной рас.
Показания к анализу. Принадлежность к монголоидной расе, алкоголизм, алкогольный цирроз печени, повышенный уровень ЛПВП-холестерина, инфаркт миокарда, периодонтит.
Клинические данные. У пациентов с мутацией ALDH2*2 происходит накопление ацетальдегида в крови, приводящее к поражению печени. Интенсивный прием алкоголя у лиц с указанным полиморфизмом может привести, в частности, к быстрому развитию алкогольной болезни и/или циррозу печени.
Исследование пациентов, находящихся на различных стадиях алкогольного повреждения печени показало, что гетерозиготный генотип G/A ALDH2*2 приводит к более серьезному повреждению печени. В частности, у пациентов с мутацией ALDH2*2, регулярно принимавших небольшие количества алкоголя, повреждения печени были сильнее, чем у пациентов без этой мутации, принимавших более 100 г этанола в день ([12198368], Япония).
При исследовании 342 пациентов-мужчин с инфарктом миокарда и 1820 здоровых доноров была показана связь варианта 487Lys с количеством потребления алкоголя и уровнем ЛПВП-холестерина. При наличии варианта 487Lys риск инфаркта миокарда повышается в 1,6 раз ([12452318], Япония)
Исследование пациентов с различной степенью периодонтита показало, что прием алкоголя увеличивает риск развития периодонтита в 2 раза вне зависимости от варианта Glu487Lys. Наличие же варианта 487Lys соответствовало более тяжелым формам периодонтита при приеме более 30 г этанола в день ([14742656], Япония).
CYP2E1 (цитохром CYP2E1)
Полиморфизмы Rsal (-1019 C>T), Pstl (-1293 G>C), Dral (T>C) и Tag 1 (9896 C>G)
Физиология и генетика. Цитохром 2E1 (CYP2E1) участвует в метаболизме ацетона, бензола, бензопирена, тетрахлористого углерода и других канцерогенов табачного дыма. Фермент также участвует в метаболизме этанола. В результате ферментативных реакций цитохрома образуются перекись водорода и свободнорадикальные пероксид и гидроксил (из этанола), что вызывает повреждения органов и, прежде всего, печени. Следовательно, изменение количества или активности фермента приводит к изменению риска повреждения организма.
Вариант T полиморфизма RsaI ассоциирован с алкогольной болезнью печени. Вариант C полиморфизма PstI соответвует повышенному риску развития онкологических заболеваний. Вариант C полиморфизма DraI также является онкологическим маркером.
В европейских популяциях частоты встречаемости вариантов RsaI и PstI составляют 1-3%, варианта DraI - около 10%.
Показания к анализу. Прием алкоголя, алкоголизм, алкогольное повреждение печени, гепатома (форма первичного рака печени), колоректальный рак, рак желудка, рак груди, рак простаты, курение.
Клинические данные. Полиморфизм Rsal (-1019 C>T). При исследовании больных алкоголизмом и группы здоровых доноров было установлено, что частота встречаемости варианта T RsaI была в 4,5 раза выше в группе больных со значительными повреждениями печени ([8747406], Англия).
Исследование пациентов с гепатомой печени и здоровых доноров показало, что частоты встречаемости вариантов С/Т RsaI незначительно отличаются между двумя группами. Однако, у пациентов с генотипом Т RsaI, употреблявших алкоголь (более 50 г в день), риск развития гепатомы повышается почти в 5 раз ([8977352], Испания).
Полиморфизм Pstl (-1293 G>C). Исследование групп больных с колоректальным раком показало увеличение риска заболевания при наличии аллеля C PstI в 1,9 раза. Выявлено, что при наличии C PstI в 3 раза увеличивается риск развития рака в подгруппе пациентов, регулярно употребляющих соленую пищу ([15182482], Китай).
Многофакторный анализ по возрасту и количеству выкуриваемых сигарет группы пациентов с раком желудка и здоровых доноров без онкологической предыстории показал, что частоты встречаемости полиморфизма PstI значительно различаются между группами. Так, наличие C PstI при выкуривании более 30 пачек сигарет в год приводит к 3-х кратному увеличению риска развития рака желудка. У пациентов моложе 50 лет при наличии гомозиготы C/С PstI или C/С DraI риск развития рака повышался в 5,6 раза ([14535982], Корея).
Полиморфизм Dral (T>C). Известно, что N-нитрозамины табачного дыма канцерогенны и вызывают, в частности, рак груди. Нитрозамины также выводятся CYP2E1. В США проводилось исследование пациенток до и после менопаузы. Было показано, что наличие аллеля C DraI у курящих пациенток до менопаузы является фактором риска заболевания раком груди. Даже при незначительном курении (1 сигарета в неделю) более одного года наличие у пациенток гетерозиготного генотипа Т/С DraI приводит к увеличению риска заболевания раком груди более чем в 7 раз ([8944074], США).