AMPD1 (аденозинмонофосфат дезаминаза 1)
Полиморфизм Gln12X, C34T
Физиология и генетика. Ген AMPD1 локализован на коротком плече 1-й хромосомы (1р13.1). AMPD1 кодирует фермент аденозинмонофосфат дезаминазы, активно участвующий в регуляции энергетических процессов в скелетных мышцах. Существуют три изоформы AMPD: М (мышечная, ген AMPD1), L (печеночная, ген AMPD2), Е (эритроцитарная, AMPD3). Изоформа М (AMPD1) локализована в быстросокращающихся мышечных волокнах скелетных мышц. Недостаток фермента в скелетных мышцах является одной из наиболее распространенных причин метаболической и вызванной физическими упражнениями миопатий у человека. Причиной такого недостатка AMPD1 у человека является однонуклеотидная замена цитозина на тимин в 34-м нуклеотиде кодирующей последовательности, которая находится во втором экзоне. В результате замены глутаминовый кодон превращается в стоп-кодон и прекращается синтез полипептидной цепи. В случае присутствия в последовательности гена этой точечной мутации происходит терминация цепи белка и продукт становится каталитически неактивным. Это определяет существование полиморфизма гена AMPD1.
Показания к анализу. Отдышка, общая слабость, набухание лодыжек, ступней и брюшной полости. Заболевание коронарной артерии, сердечные приступы, повышенное артериальное давление и порок сердечного клапана.
Клинические исследования. Периферийное сопротивление сосудов может играть важную роль в воздействии на кровяное давление и развитие сердечно-сосудистой болезни. Лучшее понимание генов, которые кодируют вазодилятаторы, типа аденозина, обеспечит понимание механизмов, лежащих в основе сердечно-сосудистой болезни. Оценивали связь полиморфизма C34T гена AMPD1 с вазодиляторным (сосудорасширяющим) ответом на ишемию у женщин в возрасте 18-35 лет. Тех кто имел индекс массы тела (ИМТ) больше, чем 35 kg/m2 были исключены. Таким образом, эта группа была гомогенна по показателям здоровья, сердечно-сосудистым факторам риска болезни и ИМТ. Кровоток предплечья (FBF) был измерен в течение реактивной гиперемии, чтобы оценить вазодиляторный ответ на ишемию. Показания снимались у женщин в лежащем на спине положении после активности более 10ч и после 20 минут спокойного отдыха на спине. Испытуемые воздержались от известных модуляторов сосудистой функции, типа кофеина, алкоголя, нестероидных антивоспалительных препаратов, и антигистаминов за 24 часа до исследования. Фиксировались изменения кровотока предплечья и периферийного давления (в %). Процент снижения периферийного давления (предплечья) был значительно выше в течение 2-ой минуты реактивной гиперемии в группе с генотипом СТ по сравнению с группой СС после сопоставления с процентом жира тела. Также процент повышения кровотока предплечья в течение 2-ой минуты реактивной гиперемии был выше в группе с генотипом СТ, чем с генотипом СС. Кроме того, пациенты с болезнью коронарной артерии, по крайней мере с одним аллелем T, имеют пониженный риск. (Андерсон и др., 2000; Loh и др., 1999) [1].
Jeffrey L. Anderson и др. исследовали влияние гена AMPD1 на выживаемость индивидуумов с болезнью коронарной артерии. Ген AMPD1 не предсказывал риска развития болезни. Эффект мутантного аллеля (ТТ) полиморфизма состоял в продлении жизни, когда сердечная болезнь уже присутствовала [2]. Аналогичные результаты получены в исследовании Rico-Sanz J et al. [3].
В исследовании Evan Loh et al. оценивали взаимосвязь полиморфизма Q12X (C34T) с вероятностью выживания без сердечной трансплантации пациентов с застойной сердечной недостаточностью (ЗСН). Была обследована группа пациентов с ЗСН, средний возраст которых составил 52.8 ± 11.2 лет. У пациентов, имеющих генотипы СТ или ТТ, прогрессирование заболевания значительно отсрочено (7.6 ± 6.5 и 3.2 ± 3.6 лет, соответственно), в сравнении с гомозиготой СС, что позволяет увеличить период до трансплантации сердца. Вероятность прожить без трансплантации сердца более 5 лет с момента первичной госпитализации при наличии аллеля Т (генотипы ТТ и СТ) возрастала в 8.6 раз [4].
Следующее исследование включало в себя 390 пациентов, у которых фракция выброса левого желудочка менее 40%. У 210 была ишемическая дисфункция левого желудочка, а у 180 - неишемическая кардиомиопатия. Пациенты наблюдались до смерти, сердечной трансплантации или до конечного срока исследования. Критерии для трансплантации включали прогрессирование фракции выброса левого желудочка менее 25%, с повышением давления заполнения и максимальным кислородым потреблением (VO2 max) ≤14 мл/кг/минута несмотря на оптимизированную медицинскую терапию. 66 пациентов умерли по причине кардиоваскулярного заболевания. Количество выживших без трансплантации сердца среди носителей аллеля Т было выше, чем среди носителей гомозиготы СС [5].
Распространенность мутации в европейской популяции 6-13%.
Список литературы
1. Hand BD, Roth SM, Roltsch MH, Park JJ, Kostek MC, Ferrell RE, Brown MD. AMPD1 gene polymorphism and the vasodilatory response to ischemia. Life Sci. 2006 Sep ;79(15):1413-8. Epub 2006 May 16. PMID: 16707139 [PubMed - indexed for MEDLINE]
2. Anderson JL, Habashi J, Carlquist JF, Muhlestein JB, Horne BD, Bair TL, Pearson RR, Hart N. A common variant of the AMPD1 gene predicts improved cardiovascular survival in patients with coronary artery disease.J Am Coll Cardiol. 2000 Oct;36(4):1248-52. PMID: 11028479 [PubMed - indexed for MEDLINE]
3. Rico-Sanz J, Rankinen T, Joanisse DR, Leon AS, Skinner JS, Wilmore JH, Rao DC, Bouchard C; HERITAGE Family study. Associations between cardiorespiratory responses to exercise and the C34T AMPD1 gene polymorphism in the HERITAGE Family Study. Physiol Genomics. 2003 Jul 7;14(2):161-6. PMID: 12783984 [PubMed - indexed for MEDLINE]
4. Loh E, Rebbeck TR, Mahoney PD, DeNofrio D, Swain JL, Holmes EW. Common variant in AMPD1 gene predicts improved clinical outcome in patients with heart failure. Circulation. 1999 Mar 23;99(11):1422-5. PMID: 10086964 [PubMed - indexed for MEDLINE]
5. Yazaki Y, Muhlestein JB, Carlquist JF, Bair TL, Horne BD, Renlund DG, Anderson JL. A common variant of the AMPD1 gene predicts improved survival in patients with ischemic left ventricular dysfunction.J Card Fail. 2004 Aug;10(4):316-20. PMID: 15309698 [PubMed - indexed for MEDLINE]