HFE (Ген гемохроматоза)

Полиморфизм Cys282Tyr, His63Asp и Ser65Cys

Физиология и генетика. Ген гемохроматоза кодирует мембранный белок, во многом похожий по своим свойствам на белки основного комплекса гистосовместимости – HLA. Предполагается, что белок HFE регулирует метаболизм железа благодаря своей способности тесно связываться с  рецептором к трансферрину и, таким образом,  изменяя сродство рецептора к несущему железо трансферрину. Исследование полиморфизмов гена HFE может быть информативным при анализе заболеваний, связанных с нарушением обмена железа, в частности для подтверждения наследственного характера гемохроматоза.

Наследственный гемохроматоз является системным заболеванием. Вызываемое им накопление железа в организме приводит к поражению практически всех органов и тканей. При несвоевременном лечении (или без лечения) ведет к тяжелой полиорганной патологии. На генетическом уровне заболевание ассоциировано с мутациями в гене гемохроматоза (HFE), расположенном в 6 хромосоме. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу (частота носительства патологического гена - 1:8 - 1:10). Тем не менее, в последнее время активно обсуждается и роль гетерозиготных мутаций в развитии заболевания.

Предполагается, что мутантные формы HFE теряют свою способность связываться с транферриновым рецептором. В отсутствии  этой способности транспорт железа из эндосом в цитоплазму протекает без отрицательной регуляции, и HFE-дефицитные клетки становятся перегруженными железом. Описано несколько функционально-значимых мутаций в гене HFE. Наиболее часто встречаются мутации в 63, 65 и 282 кодоне гена HFE: H63D, S65C и C282Y, соответственно.

Показания к анализу. Анализ таких генетических вариантов может быть целесообразным при скрининге возможных групп риска (больных предрасположенных к избыточному накоплению железа) для прогноза тяжести заболевания, для уточнения диагноза при наличии других признаков наследственного гемахроматоза, при тестировании прямых родственников больного с верифицированными формами наследственного гемахроматоза.

Клинические исследования. У больных с наследственным гемохроматозом, Feder et al.  определил 2 мутации гена HFE (C282Y и H63D) [1].  От 85 до 90% пациентов с типичным фенотипом врожденного гемохроматоза являются гомозиготными по мутантному C282Y, меньшая часть больных - смешанными гетерозиготами (C282Y/H63D).

В России было проведено генотипирование по полиморфным сайтам C282Y, H63D и S65C этого гена случайных выборок жителей Новосибирска, долгожителей и пациентов с хроническими диффузными заболеваниями печени, в том числе гемохроматозом (ГМХ) и синдромом перегрузки железом, а также болезнью Альцгеймера и сахарным диабетом. В выборке ГМХ частота гомозигот C282Y/C282Y (около 30 %) оказалась сниженной по сравнению со среднеевропейской (50–100 %). Доля смешанных гетерозигот C282Y/H63D повышена: 15 % против 5–8 %. В выборке долгожителей не отмечено достоверного изменения частот аллелей с мутациями C282Y и H63D, это может свидетельствовать об отсутствии выраженного отбора против какого-либо из них. В выборках пациентов с ГМХ, болезнью Альцгеймера, сахарным диабетом и синдромом перегрузки железом повышена частота аллеля H63D по сравнению с популяционным контролем. Во всех контрольных выборках и выборках пациентов не было выявлено различий в частоте S65C. Гаплотипический анализ по интронным полиморфизмам IVS2(+4) t/c, IVS4(-44) t/c и IVS5(-47) a/g выявил только 4 из 8 их возможных сочетаний: TTG, TTA, CTA, CCA. Показано, что каждая из замен в кодирующей области сцеплена с определенным интронным гаплотипом: С282Y – с TTG, H63D – с CTA, S65C – с CCA. Это может служить доказательством монофилетического происхождения исследованных аллелей в российской популяции [2].


Список литературы
1. Feder JN, Gnirke A, Thomas W, Tsuchihashi Z, Ruddy DA, Basava A, Dormishian F, Domingo R Jr, Ellis MC, Fullan A, Hinton LM, Jones NL, Kimmel BE, Kronmal GS, Lauer P, Lee VK, Loeb DB, Mapa FA, McClelland E, Meyer NC, Mintier GA, Moeller N, Moore T, Morikang E, Prass CE, Quintana L, Starnes SM, Schatzman RC, Brunke KJ, Drayna DT, Risch NJ, Bacon BR, Wolff RK. A novel MHC class I-like gene is mutated in patients with hereditary haemochromatosis. Nat Genet. 1996 Aug;13(4):399-408.
2. С.В. Михайлова, О.В. Онопченко, А.В. Суханов, В.Н. Максимов, Т.К. Гаскина, А.Г. Ромащенко, М.И. Воевода Гаплотипический анализ гена HFE в популяции русских с мультифакториальными заболеваниями./ Вестник ВОГиС, 2006, Том 10, № 3-С.504-512.